Die Wiederbelebung der krebskranken Izzie gelingt, George wird hingegen nach seinem schweren Busunfall von Derek für hirntot erklärt. Nachdem seine Organe gespendet wurden, wird er im kleinen Kreise beerdigt.
Derek schenkt Izzie und Alex seinen Wohnwagen, woraufhin die beiden dort einziehen. Owen hat weiterhin Sitzungen bei Dr. Wyatt, um seine traumatischen Kriegserinnerungen verarbeiten zu können. Cristina steht ihm dabei zur Seite. Lexie hat ihre Assistenzarztprüfung bestanden. Sie zieht außerdem bei Mark ein, der sich eine Wohnung gegenüber der von Callie gekauft hat. Diese ist nun offiziell mit Arizona zusammen.
Dr. Webber lässt das Seattle Grace Hospital mit dessen größtem Konkurrenten Mercy West fusionieren. Dies führt nicht nur dazu, dass die Assistenzärzte Jackson Avery, April Kepner, Charles Percy und Reed Adamson aus dem Mercy West ins Seattle Grace wechseln, sondern auch zu Entlassungen. Unter anderem erhält Izzie, nachdem sie einen schwerwiegenden Fehler gemacht hat, ihre Kündigung und verlässt die Stadt und ihren Ehemann, der vergeblich versucht, mit ihr in Kontakt zu treten. Nach einiger Zeit taucht Izzie für kurze Zeit in Seattle auf und beschuldigt Alex, an ihrer Kündigung Schuld zu sein.
Meredith spendet ihrem alkoholabhängigen Vater einen Teil ihrer Leber und muss einige Wochen im Bett verbringen. Derek wird ebenfalls entlassen, nachdem er hinter dem Rücken des Chefarztes eine Operation durchführt. Derek ignoriert jedoch seine Kündigung und arbeitet weiter am Seattle Grace. Meredith bringt Dr. Webber und Derek dazu, sich wieder zu versöhnen. Am Weihnachtsabend entschuldigt sich Richard bei Derek. Später erfährt Meredith, dass Dr. Webber einen Rückfall in den Alkoholismus erlitten hat. Meredith erzählt Derek von seinem Alkoholproblem und verpflichtet ihn, es für sich zu behalten. Er stimmt zunächst zu, aber als Dr. Webber gemeinsam mit Meredith eine riskante Operation durchführen will, meldet er den Fall und wird selbst kommissarisch zum Chefarzt befördert. Um das Vertrauen seiner Mitarbeiter zu gewinnen, stellt Derek zwei der zuvor entlassenen Ärztinnen, Dr. Megan Mostow und Dr. April Kepner, wieder ein.
Dr. Teddy Altman wird im Seattle Greace Hospital als neue Oberärztin der Kardiologie eingestellt. Sie war früher gemeinsam mit Owen im Irak stationiert, wo sie sich in ihn verliebte. Sie gesteht ihm ihre Liebe, woraufhin Owen ihr jedoch mitteilt, dass er Cristina liebt. Beide wollen ihre Freundschaft nicht aufgeben. Owens posttraumatisches Stresssyndrom führt zu weiteren Beziehungskonflikten mit Cristina. Owen ist sich zunehmend unklar über seine Gefühle für Teddy während Cristina weder Owen als Geliebten, noch Teddy als Lehrerin in der Kardiologie verlieren will.
Sloan Riley stellt sich Mark als seine Tochter vor, was durch einen Vaterschaftstest belegt wird. Sloan zieht bei Mark und Lexie ein und gesteht Mark, dass sie schwanger ist. Bei einer Ultraschalluntersuchung stellt sich heraus, dass Sloans Baby gefährdet ist und eine Operation benötigt, weshalb Addison nach Seattle kommt und Sloan später in Los Angeles weiter behandelt. Lexie trennt sich aufgrund der zunehmenden Konkurrenzsituation mit Sloan von Mark. Der schläft daraufhin mit Addison, während Lexie mit Alex schläft. Sloan kündigt an, das Kind zur Adoption freigeben zu wollen und verlässt die Stadt. Zur Geburt des Kindes kehrt sie für kurze Zeit zu Mark zurück, gibt das Kind danach zur Adoption frei und geht erneut. Mark beginnt eine kurze Affäre mit Teddy.
Nachdem sie bereits zuvor einmal ans Seattle Grace zurückgekehrt ist, taucht Izzie ein weiteres Mal auf. Als sie Alex mitteilt, dass sie wieder gesund ist, sagt Alex ihr, dass er sie liebt, jedoch etwas besseres verdient hat. Er bittet Izzie zu gehen, und nicht mehr wiederzukommen, was sie dann auch tut. Alex will, nachdem er die Scheidungspapiere unterzeichnet hat, mit Lexie zusammen sein. Arizona und Callie trennen sich, da ihre Ansichten, was Kinder betrifft, zu unterschiedlich sind. Das bringt Mark dazu, Lexie seine Liebe zu gestehen, und ihr die Option einer Heirat zu geben. Dr. Bailey beginnt eine Beziehung mit dem Anästhesisten Dr. Ben Warren.
Da Owen sich nicht zwischen ihr und Teddy entscheiden kann, beendet Cristina die Beziehung. Meredith erfährt, dass sie schwanger von Derek ist. Bevor sie es ihm jedoch sagen kann, erschießt ein Amokläufer mehrere Krankenhausangestellte. Alex, Derek und Owen werden schwer verwundet. Der Assistenzarzt Charles Percy stirbt in den Armen von Dr. Bailey und der Patientin Mary Portman. Derek wird von Cristina und Jackson operiert und gerettet, Owen wird von Meredith behandelt, die währenddessen eine Fehlgeburt erleidet und Alex wird von Lexie und Mark gerettet, wobei Lexie Alex ihre Liebe gesteht, jedoch sehen muss, dass dieser noch an Izzie hängt. Aufgrund der traumatisierenden Ereignisse entscheidet sich Owen klar für Cristina, was Teddy gut aufnimmt. Callie und Arizona beschließen, irgendwann doch Kinder zu bekommen und setzen ihre Beziehung fort.
Sloan Riley stellt sich Mark Sloan als seine Tochter vor, was durch einen Vaterschaftstest belegt wird. Sloan zieht bei Mark und Lexie ein und gesteht Mark, dass sie schwanger ist. Bei einer Ultraschalluntersuchung stellt sich heraus, dass Sloans Baby gefährdet ist und eine Operation benötigt, weshalb Addison erneut ans Seattle Grace Mercy West Hospital kommt und Sloan später in L.A. weiter behandelt. Lexie trennt sich aufgrund der zunehmenden Konkurrenzsituation mit Sloan von Mark. Der schläft daraufhin mit Addison, während Lexie, die sich nach der Trennung die Haare blondiert, mit Alex schläft. Sloan kündigt an, das Kind zur Adoption freigeben zu wollen und verlässt die Stadt. Zur Geburt des Kindes kehrt sie für kurze Zeit zu Mark zurück, gibt das Kind danach zur Adoption frei und geht erneut. Mark beginnt eine kurze Affäre mit Teddy.
Nachdem sie bereits zuvor einmal ans Seattle Grace zurückgekehrt ist, taucht Izzie ein weiteres Mal auf. Als sie Alex mitteilt, dass sie wieder gesund ist, sagt Alex ihr, dass er sie liebt, jedoch etwas besseres verdient hat. Er bittet Izzie zu gehen, und nicht mehr wiederzukommen, was sie dann auch tut. Alex will, nachdem er die Scheidungspapiere unterzeichnet hat, mit Lexie zusammen sein. Arizona und Callie trennen sich, da ihre Ansichten, was Kinder betrifft, zu unterschiedlich sind. Das bringt Mark dazu, Lexie seine Liebe zu gestehen, und ihr die Option einer Heirat zu geben. Dr. Bailey beginnt eine Beziehung mit dem Anästhesisten Ben Warren.
Aufgrund Owens Unsicherheit bezüglich seiner Liebe zu sowohl Cristina als auch Teddy, beendet Cristina die Beziehung. Meredith erfährt, dass sie schwanger von Derek ist. Bevor sie es ihm jedoch sagen kann, erschießt ein Amokläufer mehrere Krankenhausangestellte. Alex, Derek und Owen werden schwer verwundet. Ein Assistenzarzt stirbt in den Armen von Dr. Bailey. Derek wird von Cristina und Jackson operiert und gerettet, Owen wird von Meredith behandelt, die währenddessen eine Fehlgeburt erleidet und Alex wird von Lexie und Mark gerettet, wobei Lexie Alex ihre Liebe gesteht. Aufgrund der traumatisierenden Ereignisse entscheidet sich Owen klar für Cristina, was Teddy gut aufnimmt. Callie und Arizona beschließen, irgendwann doch Kinder zu bekommen und setzen ihre Beziehung fort.
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