Nachdem sich Meredith klar geworden ist, dass sie um Derek kämpfen will, und er seine kurze Beziehung zur Krankenschwester Rose beendet hat, sind die beiden glücklich zusammen. Um sich ihrer Angst vor einer festen Bindung zu stellen, fragt Meredith Derek, ob er bei ihr einziehen wolle, bis die beiden ihr Traumhaus gebaut haben. Daraufhin zieht Derek zu Meredith und deren Mitbewohnern, Izzie und Alex, die währenddessen versuchen, ebenfalls eine feste Beziehung zu führen, was nur dadurch gestört wird, dass Izzie plötzlich anfängt, Halluzinationen von ihrem verstorbenen Verlobten Denny Duquette zu haben. Zuerst glaubt sie, diese Halluzinationen seien nur ein Anzeichen dafür, dass sie das Ganze noch nicht verarbeitet hat. Bald stellt sich jedoch heraus, dass Izzie an Hautkrebs erkrankt ist, der seine Metastasen unter anderem ins Gehirn gestreut hat.

Cristina verliebt sich währenddessen in den Neuzugang des Seattle Grace Hospital: den Unfallchirurgen Dr. Owen Hunt, Leiter der Notaufnahme und geht eine Beziehung mit ihm ein. Da Owen, der zuletzt als Arzt im Irak stationiert war, diese Erlebnisse noch nicht verarbeitet hat, hat er Alpträume. Als er bei Cristina übernachtet, beginnt er plötzlich, sie zu würgen. Die geschockte Cristina gibt zwar vor, damit klar zu kommen, scheitert aber daran und beendet schließlich die Beziehung. Da Owen durch seine Sitzungen bei Dr.Waytt immer mehr seine Gefühle zulässt kommen er und Cristina jedoch wieder zusammen.

Währenddessen besteht George seinen wiederholten Assistenzarzt-Test und bekommt eigene Assistenzärzte zugeordnet. Da er Lexie dafür nicht einmal in Erwägung gezogen hat, bietet diese ihm die Stirn und beschimpft ihn. Von da an haben die beiden eher weniger miteinander zu tun, woran auch Lexies wachsendes Interesse für Dr. Mark Sloan Schuld ist. Die beiden beginnen, eine Beziehung zu führen, ganz zum Missfallen Dereks, der von Mark verlangt hatte, sich von Lexie fern zu halten. Derek und Mark prügeln sich daraufhin und gehen sich einige Zeit aus dem Weg, bis Meredith und Lexie die beiden versöhnen.

Nach ihrem Kuss versuchen Callie Torres und Erica Hahn eine Beziehung aufzubauen, jedoch ist sich Callie ihrer Homosexualität nicht sicher. Zur gleichen Zeit erfährt Erica, dass Izzie vor nicht allzu langer Zeit ein Herz, welches damals eigentlich einem ihrer Patienten zugesichert war, für ihren Patienten Denny Duquette erschlichen hat. Da Erica dies nicht auf sich beruhen lassen will, sie aber weder in Callie, noch in Dr. Webber Unterstützung findet, das ganze Verfahren wieder aufzurollen, verlässt sie das Seattle Grace und beendet somit die Beziehung zu Callie, die danach eine Beziehung mit der neuen Kinderärztin, Dr. Arizona Robbins, beginnt.

Durch ihre viele Arbeit mit Kindern, beschließt Dr. Bailey,die Kinderchirurgie als neues Fachgebiet zu wählen. Doch da sie für dieses Fachgebiet weitere zwei Jahre Neues erlernen müsste, und so mehr Zeit im Krankenhaus verbringen müsste, stellt ihr Ehemann ihr letzten Endes ein Ultimatum: Ein neues Fachgebiet oder ihre Ehe. Dr. Bailey beendet die Ehe, bleibt aber dennoch Allgemeinchirurgin, da sie jetzt alleinerziehende Mutter ist.

Da Meredith Derek durch eine Tiefphase geholfen hat, macht er ihr einen Heiratsantrag, den sie annimmt. Die beiden sind nun offiziell verlobt, und um Izzie abzulenken, die sich währenddessen als Patientin hat einweisen lassen, erlaubt Meredith ihr, die Hochzeit zu planen, woraufhin sich Izzie sofort in die Vorbereitungen stürzt. Bald muss sie jedoch schmerzhaft erkennen, dass sie ihre Energie noch brauchen wird. Am Tag der groß angekündigten Hochzeit von Meredith und Derek beginnt Izzie erneut, Denny zu sehen, und ist sich sicher, wieder einen Gehirntumor zu haben. Wie sich herausstellt, ist der Tumor inoperabel. Meredith und Derek entscheiden sich, ihre Hochzeit an Izzie und Alex weiterzugeben – die beiden heiraten. Bald darauf findet Derek doch einen Weg, den Gehirntumor zu entfernen, der aber einen Gedächtnisverlust nach sich ziehen könnte.

Nach langem Hin und Her entschließt sich Izzie, den Tumor entfernen zu lassen, doch sie unterschreibt eine Patientenverfügung, dass sie keinerlei Wiederbelebungsmaßnahmen will. Die Operation verläuft gut und der Gehirntumor wird vollständig entfernt, Izzies Kurzzeitgedächtnis ist aber, als Folge der OP, zunächst nicht intakt. Unterdessen beschließt George, der US Army beizutreten. Die anderen wollen ihn am Ende des Tages abpassen und es ihm ausreden. Da wird ein Unbekannter in die Notaufnahme gebracht, der vor einen Bus gesprungen ist, um eine junge Frau zu retten. Sein Gesicht ist so entstellt, dass man ihn nicht erkennen kann.

Meredith und Derek wollen ihre Hochzeit nachholen, finden aber keinen Zeitpunkt. Durch die Fälle von Izzie und dem Unbekannten erkennt Meredith, dass sie keinen weiteren Tag warten will, ohne Derek geheiratet zu haben, weshalb sie beschließen, ihre Eheversprechen auf einen Klebezettel zu schreiben und somit zu heiraten.

Als Izzie sich endlich wieder an kurz vorher Geschehenes erinnern kann, und Alex sie glücklich umarmt, erleidet sie einen Herzstillstand. Dr. Webber setzt ihre Patientenverfügung außer Kraft und das Team beginnt, Izzie wiederzubeleben. Zur selben Zeit erkennt Meredith, dass es sich bei dem Unbekannten um George handelt. Er muss aufgrund seiner massiven Verletzungen operiert werden und erleidet ebenfalls einen Herzstillstand. Die Staffel endet damit, dass Izzie in ihrem Ballkleid im Aufzug steht und von dort aus George ansieht, der ihr gegenüber vor dem Aufzug in seiner Army-Uniform steht. Es wird nicht klar, wer überlebt.

Quelle: http://de.wikipedia.org/wiki/Grey%E2%80%...atomy#Staffel_5