Betty Applewhite zog in einer Nacht- und Nebelaktion in die Wisteria Lane. Sie ist alleinerziehende Mutter mit starkem, religiösen Glauben und machte sich als Konzertpianistin einen Namen. Schnell wird jedoch klar, dass sie irgendetwas zu verbergen versucht. Im Keller hält sie ihren leicht zurückgebliebenen Sohn Caleb wie ein Tier gefangen. Sie gesteht Bree später, dass sie ihn vor sich selbst und der Polizei versteckt hält, da er vor kurzem Matthews Freundin Melanie Foster getötet hatte.
In der Zwischenzeit hat sich Matthew mit Danielle eingelassen. Da Bree droht, Betty an die Polizei zu verraten, ist ihr die Beziehung zwischen ihrem Sohn und der Tochter von Bree nicht geheuer. Als Betty erfährt, dass Caleb ausgebrochen ist und versucht hat, Danielle zu vergewaltigen, beschließt sie schweren Herzens, ihren Sohn zu vergiften. Sie glaubt, ihm so Frieden geben zu können.
Während des Picknicks, bei dem sie ihm die tödlichen Medikamente verabreichen will, erfährt sie, dass Matthew seinen Bruder zu der Vergewaltigung überredet hat - sie hindert ihren Sohn daran, das vergiftete Eis zu essen und sperrt stattdessen Sohn Matthew als Bestrafung in den Keller. Er wird von Danielle befreit und dabei selbst nieder geschlagen. Nur kurze Zeit später, als sie mit Caleb verschwinden will, wird sie von der Polizei abgeführt und erfährt schließlich ungläubig, wer wirklich Melanies Mörder war: ihr Sohn Matthew. Betty ruft sofort Bree an, um sie zu warnen, dass Matthew und Danielle zusammen verschwinden wollten.
Als Betty und Caleb entlassen werden, konfrontiert sie ihren Sohn mit seiner Tat. Doch sie kann kaum zu ihm durchdringen und er verabschiedet sich von seiner Mutter, um mit Danielle ein neues Laben zu beginnen. Schließlich muss sie mit ansehen, wie ein SWAT-Team Matthew erschießt, als er droht, Bree zu verletzen. Sie packt daraufhin ihre Sachen und verlässt zusammen mit Caleb die Wisteria Lane – für immer.
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