Susan Mayer war 14 Jahre mit Karl verheiratet. Sie haben sich voneinander geschieden, weil er sie mit seiner Sekretärin betrogen hatte und sie auch als neue Lebensgefährtin wählte. Zusammen haben sie eine Tochter namens Julie. Nach der Scheidung war Susan sehr depressiv und dank auch von Karl ihrer Tochter (Susan hatte das Sorgerecht bekommen) kam sie hinweg. Sie verliebte sich in den Klempner Mike Delfino und führte auch eine anfangs sehr glückliche Beziehung…
Susan ist die Königin des Missgeschicks. Sie ist quirlig, hibbelig und ihr passieren andauernd Patzer. Dennoch ist sie eine fürsorgliche Mutter (auch wenn am Anfang nicht klar wer hier auf wen aufpasst) und eine liebevolle Person.
Entwicklung in der 1. Staffel Susan - Liebenswürdiger Tollpatsch oder nerviger Unglücksmagnet? Man kann sich schwer entscheiden. Sie brennt das Haus ihrer Erzfeindin Edie nieder, wird deswegen später von einer unliebsamen Nachbarin erpresst, muss ihrer übertrieben junggebliebenen Mutter Paroli bieten und landet auch schonmal nackt in den Büschen. Susan hat das Single-Darsein satt und würde alles dafür geben, das traurige Ende ihrer Ehe endgültig zu vergessen. Als plötzlich der mysteriöser Klempner Mike Delfino in die Wisteria Lane zieht, ist es um die schusselige Susan geschehen. Mike erweist sich nämlich nicht nur als als äußerst attraktiv, sondern auch als potentieller Liebhaber. Doch die Beziehung steht unter keinem guten Stern: Mike ist sehr verschlossen und verbirgt offenbar ein Geheimnis, das er jedoch nicht teilen will. Am Valentinstag wird er niedergeschossen und sogar des Mordes bezichtigt und Susan sieht keinen anderen Ausweg als eine Trennung. Erst die Fürsprache ihrer Mutter und deren Lebensgefährten Morty, sowie einem Bericht eines Privatdetektiven ist es zu verdanken, dass die beiden wieder zusammenfinden und sogar überlegen, zusammen zu ziehen.
Auch die aufkeimende Beziehung zwischen Tochter Julie und Nachbarssohn Zack ist ihr alles andere als angenehm und sie lässt dies dem jungen Paar schnell spüren. Das Problem löst sich irgendwann von selbst (so sind Teenager nun einmal), nur um dann in der finalen Episode wieder zu einem zu werden, als sie von Zack schließlich als Geisel genommen wird, der sich fest vorgenommen hat, Mike zu töten...