Grease ist der englische Begriff für "Schmiere" und steht für die Pomade, mit der männliche High-School-Schüler in den 1950-er Jahren ihre Frisuren in Form brachten. In dem Musical geht es um eine Liebesromanze im High-School-Milieu.
Die Handlung ist in den 1950-er Jahren angesiedelt: Sandy, ein braves, eher schüchternes Mädchen, und Danny, der Anführer der T-Birds und Mädchenschwarm, lernen einander in den Sommerferien kennen. Im Herbst darauf zieht Sandy um. Sie geht nun auf die gleiche Schule wie Danny, die Rydell High School, weiß dies aber nicht. Schnell findet Sandy Freundinnen, die Pink Ladies, die beliebtesten Mädchen der Schule. Sie erzählt ihnen von ihrer Sommerliebe, und auch Danny kommt nicht darum herum, von Sandy zu schwärmen („Summer Nights“). Als Sandy ihren Freundinnen den Namen ihres Angebeteten verrät, bringen diese sie schnurstracks zu Danny. Dieser freut sich zuerst über das Wiedersehen mit Sandy, doch vor seinen Freunden gibt er sich cool und lässt sie abblitzen. Ein paar Tage später feiern die Pink Ladies eine Pyjamaparty bei Marty. Die Mädchen rauchen und trinken Alkohol, doch weil eine der Mädchen Sandy die Ohrlöcher stechen will, wird ihr schlecht. Während Sandy im Badezimmer ist, macht sich Rizzo, die Anführerin der Pink Ladies, über sie lustig („Look at Me, I'm Sandra Dee“). Sandy versucht mit Erfolg, Danny eifersüchtig zu machen. Sandy und Danny kommen sich schon langsam immer näher, und bei dem großen Tanzwettbewerb der Schule erscheint Danny mit Sandy. Doch als Sandy von der Tanzfläche geschickt wird, sind nur noch Danny und Cha-Cha, Dannys Exfreundin, eine heiße Salsatänzerin, übrig. Danny tanzt sehr eng mit Cha-Cha und Sandy läuft traurig davon. Nun sind Danny und Sandy im Autokino. Als Beweis seiner Liebe schenkt Danny Sandy einen Ring, doch als er ihr zu nahe kommt, flüchtet Sandy. Danny wird nun klar, dass Sandy seine große Liebe ist („Sandy“). Er beschließt, sich nur für sie zu ändern und will sich dem Schulsport widmen. Am Ende des Schuljahres kommt Sandy in neuem Look, nicht mehr brav und schüchtern, sondern sehr weiblich. Als Danny sie sieht, ist er total begeistert und hat nur noch Sandy im Kopf („You're The One That I Want“). Nun finden auch andere Paare wieder zueinander („We Go Together“).