Die Serie dreht sich um das Leben der vier acht- bzw. neunjährigen, frühreifen Jungen Stan Marsh, Kyle Brofslovski, Eric Cartman und Kenny McCormick. Sie besuchen die Grundschule in dem fiktiven typisch-idyllischen US-amerikanischen Bergstädtchen South Park, Colorado. Durch ihre Augen erlebt der Zuschauer Konfrontationen mit teilweise heiklen Themen, welche jedoch häufig unpolarisierend behandelt werden. Dabei bedienen sich die Macher verschiedener satirischer Stile, vorwiegend des klassischen englischen schwarzen Humors, wobei etwa Monty Python als Vorbilder genannt wurden. Sie wird daher erst am Abend ausgestrahlt und richtet sich ausdrücklich an ein erwachsenes Publikum, dennoch finden sich unter den Fans auch Minderjährige, weshalb die Sendung des Öfteren in öffentliche Kritik geraten ist. Andererseits erhielt sie auch Lob für die vermittelnd wirkende Aufarbeitung schwieriger gesellschaftlicher Problemstellungen.
Ein besonderes Merkmal der Sendung ist die Zeichenstilästhetik, welche an die ursprüngliche Legetrick-Stop-Motion-Technik angelehnt ist, jedoch mit aktueller Technologie produziert wird. Die Figuren wirken flächig (2D) und stark in ihren Details vereinfacht. Laut eigenen Angaben entstand dieser Stil während der Studienzeit, als Matt Stone und Trey Parker Semesterprojekte abzugeben hatten und sich aufgrund mangelnden Zeichentalents nicht anders zu behelfen wussten. Ab der zweiten Episode bis einschließlich der vierten Staffel entstanden sie am Computer mit der Software Power Animator, danach mit Maya. Die Animationen und der Detailgrad haben sich dabei in den Jahren deutlich weiterentwickelt, ohne jedoch die Legetrick-Ästhetik zu verlieren. Bei der Darstellung real existierender Personen wurde in den ersten Staffeln der Serie meist ein reales Foto als Gesicht eingesetzt. Der Mund dieses Fotos wurde animiert, indem Teile des Bildes verschoben wurden, ähnlich wie bei den Animationen von Monty Python. Trotz oder gerade wegen dieses minimalistischen Zeichenstils hat die Serie viele Anhänger.
Vorbild für den Ort South Park in der Serie ist Fairplay, Colorado. Fairplay ist eine sehr kleine Ortschaft in den Bergen von Colorado. Zusammen mit einigen wenigen anderen Ortschaften liegt es in einem breiten Tal namens „South Park“. Sowohl der fiktionale Ort South Park der Serie als auch Fairplay liegen im Park County. In Handlungen und Charakteren sind viele Begebenheiten und Personen aus der Jugend der beiden Produzenten verarbeitet.
Der rasche und durchschlagende Erfolg der teils sehr eigenwilligen Perspektiven, die Matt Stone und Trey Parker der amerikanischen Öffentlichkeit präsentierten, erklärt sich nicht zuletzt durch die Verarbeitung aktueller politischer und gesellschaftlicher Themen, was teils auf karikierende, überzeichnende Weise, teils mittels hintergründiger Metaphern geschieht. Hierauf wurde auch Filmemacher Michael Moore aufmerksam, der ein Interview mit Matt Stone in seinen Film „Bowling for Columbine“ einbrachte.
Parallel zur Serie entstand 1999 auch ein Kinofilm: South Park: Bigger, Longer & Uncut (deutsch: South Park: Größer, länger und un(b)geschnitten), welcher ungewöhnlicherweise als Musical aufbereitet wurde. Die Macher von South Park haben verdeutlicht, dass es nie einen zweiten Film geben wird.
Ich kriege da jedesmal wie einen kleinen Schock , wenn Kenny bei den " Golden Girls " da als Werbung mit einer Axt ( oder was ähnlichen ) auf dem Bildschirm lautstark hereinknallt