Die junge FBI-Agentin Clarice Starling befindet sich noch in der Ausbildung, als sie in einem besonders schwierigen Fall die Hauptrolle übernehmen muss. Das FBI ist auf der Jagd nach einem Serienmörder, der von den Boulevard-Medien "Buffalo Bill" getauft wurde. Dieser hat bereits mehrere junge Frauen ermordet. Außerdem wird die Tochter einer Senatorin vermisst. Da die Ermittler keinen Schritt weiterkommen, entschließen sie sich zu einer ungewöhnlichen Taktik. Ausgerechnet der inhaftierte Serienmörder Hannibal Lecter, der mit Vorliebe die Innereien seiner Opfer verspeist, soll ihnen bei der Aufklärung des aktuellen Falls helfen. Der Psychopath ist zwar einerseits hochgefährlich, aber als gelernter Psychiater hat er einen entscheidenden Vorteil gegenüber der Polizei. Er kann sich in die Gedanken des Täters hineinversetzen und seine nächsten Schritte erahnen.
Clarice trifft Hannibal in seiner Gefängniszelle. Der Mörder zeigt sich kooperativ, aber er stellt eine Bedingung. Für jede Information, die er herausrückt, will er etwas Privates von der Polizistin erfahren. Clarice wird nämlich von einem Trauma verfolgt. Als Kind verlor sie ihren Vater, der bei einem Polizeieinsatz ums Leben kam. Daraufhin flüchtete sie vom Hof ihrer Verwandtschaft. Denn dort gab es einen Schlachthof und sie konnte es nicht ertragen, dass sie noch nicht einmal den Lämmern das Leben retten konnte. Hannibal erkennt ihre Zwangslage und provoziert sie damit. Er unterstellt ihr, dass sie davon träume, mit der Verhaftung von "Buffalo Bill" ihr Trauma zu überwinden.
Zwischen den beiden Protagonisten entwickelt sich ein psychologisches Duell auf hohem Niveau. Clarice und ihre Kollegen kommen mit Hannibals Hilfe der Aufklärung ihres aktuellen Falls allmählich näher, aber von den beiden Serienmördern droht ständig eine akute Gefahr. Als Lecter in eine andere Zelle verlegt wird, schlägt er wieder zu, wobei er trotz höchster Sicherheitsvorkehrungen zwei Polizisten kaltblütig massakriert und flüchtet.
Clarice trifft bei ihren weiteren Ermittlungen auf den introvertierten Insektenfan Jame Gumb, der sich als "Buffalo Bill" entpuppt und von ihr in einem sehr stark verdunkelten Keller (nur der Mörder trägt ein Nachtsichtgerät) in Notwehr erschossen wird. Sie hat den Fall gelöst und macht an der FBI-Akademie ihren Abschluss. Während der Abschlussfeier erhält sie einen überraschenden Anruf: Lecter meldet sich aus seinem "Urlaub" und verabschiedet sich, während er seinen ehemaligen Gefängnisdirektor, den karrieresüchtigen Dr. Frederick Chilton, aus der Ferne betrachtet, mit den doppeldeutigen Worten "I'm having an old friend for dinner" (dt. Version "Ich habe ein Essen mit einem alten Freund") von ihr.